Odporność na cytomegalowirus po szczepieniu autologicznym lizatem glioblastoma

Glejak jest złośliwym nowotworem mózgu, którego ogólna przeżywalność wynosi mniej niż 3,3% w ciągu 5 lat.1 Dostępnych jest kilka skutecznych metod leczenia. Trwałość określonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie jest ograniczona, a mediana przeżycia jest mniejsza niż 2 lata.
Prowadzimy pierwszą fazę autologicznych szczepień komórek dendrytycznych jako terapię uzupełniającą w glejaku, badanie, które zostało zatwierdzone przez instytutowy zespół kontrolny na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles. Wszyscy pacjenci są leczeni operacyjnie, standardową radioterapią i temozolomidem, a następnie szczepione komórkami dendrytycznymi, które są pulsowane autologicznym lizatem nowotworowym. Do tej pory zgłosiło się 14 pacjentów ze świeżo zdiagnozowanym glioblastoma (klasa IV Światowej Organizacji Zdrowia).
Ryc. 1. Ryc. 1. Indukcja odpowiedzi immunologicznych swoistych dla ludzkiego wirusa cytomegalii (CMV) po szczepieniu komórkami dendrytycznymi za pomocą autologicznego lizatu nowotworowego. W panelu A histogramy przedstawiają limfocyty T CD8 + swoiste wobec CMV (CD4-, CD13- i CD19-, CD3 + CD8 + CMV pp65 +) przed leczeniem, po pierwszym i drugim szczepieniu komórek dendrytycznych, i po 6 miesiącach po szczepieniu. Pokazane wartości procentowe są wartościami dla wszystkich komórek T CD3 + CD8 +. W panelu B przedstawiono kombinację tetrameru i wewnątrzkomórkowego barwienia cytokin z komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) z Pacjenta 4-908 przed leczeniem i po dwóch szczepieniach komórkami dendrytycznymi. PBMC ponownie stymulowano przez 6 godzin, z lub bez immunodominującego ludzkiego peptydu CMV, w obecności Brefeldyny A, a następnie znakowano powierzchniowo przeciwciało, utrwalanie i permeabilizację i znakowanie wewnątrzkomórkowego interferonu-.. Zgodnie z ruchem wskazówek zegara wartości procentowe w każdej bramce odzwierciedlają częstość komórek T CD3 + CD8 +, które były dodatnie dla CMV pp65 i ujemne dla interferonu-., dodatnie dla CMV i interferonu-., i ujemne dla CMV, ale dodatnie dla interferonu- .. W panelu C poziomy cytokin w surowicy są wyświetlane podczas początkowego schematu szczepienia dendrytycznego raz na 2 tygodnie, w którym 50 .l surowicy zostało przetestowane na obecność cytokin związanych z limfocytami T pomocniczymi typu (interleukina-2, czynnik martwicy nowotworów . (TNF-.) i interferon-.) i pomocnicze limfocyty T typu 2 (interleukina-4, -6 i -10) w cytometrycznych układach kulek we wskazanym czasie.
Tutaj opisujemy Pacjenta 4-908 z glejakiem, który został włączony do badania i u którego po szczepieniu jednym szczepieniem (rys. 1A i 1B) rozpoczęła się silna odpowiedź komórek T CD8 + na immunodominujący ludzki wirus cytomegalii pp65 (CMV). . Stwierdziliśmy, że po szczepieniu 4,4% komórek T CD8 + pacjenta było swoistych dla pp65. Szczepienie nie wiązało się z żadnymi objawami ogólnoustrojowymi. Miejscową limfadenopatię obserwowano w czasie ekspansji ludzkich limfocytów T specyficznych wobec CMV.2
Guz pacjenta wydawał się być zakażony CMV. Barwienie immunohistochemiczne tkanki nowotworowej wykazało ogniskową ekspresję ludzkiego CMV pp65 w guzie, ale nie w guzie od pacjenta 2-261 z glioblastomem dodatnim dla HLA-A0201, u którego po szczepieniu nie wystąpiła odpowiedź immunologiczna specyficzna dla CMV. W Patencie 4-908, pomiary cytokin w surowicy ujawniły zwiększone poziomy czynnika martwicy nowotworu . po jednym szczepieniu dendrytycznym, odpowiedź, która osiągnęła najwyższy poziom 2 tygodnie po drugim szczepieniu (Figura 1C).
Znaleziono związek między ludzkim CMV a złośliwymi glejakami.3-5 Stwierdziliśmy, że indukowana specyficzna dla CMV odpowiedź komórek T CD8 + była indukowana u pacjenta z glioblastoma po szczepieniu terapeutycznym komórkami dendrytycznymi pulsowanymi autologicznym lizatem nowotworowym Nasze wyniki sugerują, że obecność ludzkiego CMV w komórkach glejowych może służyć jako cel immunoterapeutyczny w glejaku. Względna łatwość wywoływania odpowiedzi immunologicznej przeciwko antygenom wirusowym kontrastuje z trudnością immunizacji przeciwko własnym antygenom nowotworowym. Przypadek ten podkreśla potencjał ukierunkowanych strategii szczepień z użyciem komórek dendrytycznych jako uzupełnienia standardowych metod leczenia glejaka, chociaż konieczne są wieloośrodkowe, randomizowane badania w celu wykazania skuteczności klinicznej.
Robert M. Prins, Ph.D.
Timothy F. Cloughesy, MD
Linda M. Liau, MD, Ph.D.
Uniwersytet Kalifornijski, Los Angeles, Los Angeles, CA 90095
ucla.edu
Drs. Raporty Prins i Liau otrzymały wsparcie badawcze od Northwest Biotherapeutics. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
5 Referencje1. Deorah S, Lynch CF, Sibenaller ZA, Ryken TC. Tendencje w zachorowalności na raka mózgu i jego przeżywalności w Stanach Zjednoczonych: nadzór, epidemiologia i program końcowy, 1973-2001. Neurosurg Focus 2006; 20: E1-E1
Crossref Medline
2. Liau LM, Prins RM, Kiertscher SM, i in. Szczepienie komórkami dendrytycznymi u pacjentów z glioblastoma wywołuje systemowe i wewnątrzczaszkowe odpowiedzi komórek T modulowane przez mikrośrodowisko miejscowego ośrodkowego układu nerwowego. Clin Cancer Res 2005; 11: 5515-5525
Crossref Web of Science Medline
3. Cobbs CS, Harkins L, Samanta M, i in. Zakażenie ludzkim wirusem cytomegalii i ekspresja w ludzkim glejaku złośliwym. Cancer Res 2002; 62: 3347-3350
Web of Science Medline
4. Ho KL, Gottlieb C, Zarbo RJ. Zakażenie wirusem cytomegalowskim gwiaździaka mózgu u pacjenta z AIDS. Clin Neuropathol 1991; 10: 127-133
Web of Science Medline
5. Mitchell DA, Xie W, Schmittling R. i in. Wrażliwe wykrywanie ludzkiego wirusa cytomegalii w guzach i krwi obwodowej pacjentów z rozpoznaniem glejaka. Neuro Oncol 2008; 10: 10-18
Crossref Web of Science Medline
(76)
[hasła pokrewne: dentysta legnica, aparaty ortodontyczne Clear Aligner, dentofobia ]

Powiązane tematy z artykułem: aparaty ortodontyczne Clear Aligner dentofobia dentysta legnica