Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym

Nie ma skutecznej terapii systemowej u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym. Wstępne badanie sugerowało, że sorafenib, doustny inhibitor wielobazowy receptora czynnika wzrostu śródbłonka, receptora czynnika wzrostu płytkowego i Raf może być skuteczny w przypadku raka wątrobowokomórkowego. Metody
W tym wieloośrodkowym, fazie 3, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu losowo przydzielono 602 pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia ogólnoustrojowego, aby otrzymać sorafenib (w dawce 400 mg dwa razy na dobę) lub placebo. Pierwszorzędowymi wynikami były całkowite przeżycie i czas do objawowego postępu. Drugorzędne wyniki obejmowały czas do progresji radiologicznej i bezpieczeństwa. Continue reading „Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym”

Wykrywanie mutacji w EGFR w krążących komórkach raka płuc ad 8

U niektórych pacjentów pojawiły się dodatkowe mutacje podczas progresji guza po chemioterapii. Dlatego takie mutacje mogą być związane z przesunięciami wywołanymi przez lek w populacjach komórek nowotworowych, odzwierciedlając selekcję klonów podczas leczenia. Uważa się, że mutacja EGFR jest wczesnym zdarzeniem molekularnym w genezie niedrobnokomórkowego raka płuc u osób niepalących na podstawie potencjału transformacji tych mutacji in vitro oraz w modelach myszy.27-30 Chociaż większość niedrobnych – rak płuca wydaje się mieć pojedynczą klonalną mutację EGFR, która jest widoczna w wielu miejscach choroby przerzutowej, rzadkie przypadki raka oskrzelowo-pęcherzykowego mogą występować z wieloogniskowymi guzami, z których każdy zawiera różne mutacje EGFR.17,25 Krążące komórki nowotworowe mogą pochodzić od wielu miejsca chorobowe o różnej odpowiedzi na leczenie i związane są z ewolucją genotypów nowotworów, których nie można ocenić za pomocą pojedynczej biopsji tkanki wykonanej w czasie prezentacji. Brak indukowanej przez leczenie zmiany genetycznej może wyjaśnić, dlaczego ostatnie badania kliniczne inhibitorów kinazy tyrozynowej pierwszego rzutu u pacjentów z mutacjami EGFR wykazały wysoką zgodność między genotypem nowotworu a odpowiedzią kliniczną, 21,31,32 w porównaniu z wcześniejszą drugą linią oraz badania trzeciego rzutu, w których wiele kursów chemioterapii oddzieliło diagnostyczną próbkę nowotworu od klinicznej oceny odpowiedzi na inhibitory kinazy tyrozynowej.33,34 Dlatego badania kliniczne ukierunkowane na genotyp molekularnie ukierunkowanych czynników mogą korzystać z guza w czasie rzeczywistym . genotypowanie, zarówno w formie zbieżnej biopsji guza, jak i analizy krążących komórek nowotworowych. Continue reading „Wykrywanie mutacji w EGFR w krążących komórkach raka płuc ad 8”

Wykrywanie mutacji w EGFR w krążących komórkach raka płuc ad 7

Krążące komórki nowotworowe łatwo zidentyfikowano u wszystkich pacjentów w liczbach, które były wyższe niż te zidentyfikowane przy użyciu wcześniej dostępnych metod, o współczynnik około 100,6-9. Zastosowanie specyficznego dla allelu testu SARMS do identyfikacji mutacji EGFR w rzadkich populacjach komórek było możliwe dzięki nawrotowi natury tych mutacji, przy czym tylko 2 z 31 pacjentów z mutacjami identyfikowanymi przez sekwencjonowanie nie było w panelu testowym. Wraz z układem CTC, badanie SARMS może pozwolić na nieinwazyjne genotypowanie u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, które można powtórzyć w punktach podejmowania decyzji terapeutycznych podczas przebiegu leczenia pacjenta. Genotypowanie krążących komórek nowotworowych okazało się być bardziej czułe niż analiza wolnego plazmowego DNA (P = 0,009), a jednoczesna kwantyfikacja krążących komórek nowotworowych stanowi ważny kontekst do interpretowania wyników genotypowania.
Analiza krążących komórek nowotworowych powszechnie zidentyfikowała mutację oporności na lek T790M u większości pacjentów, u których wystąpiła kliniczna progresja guza podczas leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej. Continue reading „Wykrywanie mutacji w EGFR w krążących komórkach raka płuc ad 7”

Wykrywanie mutacji w EGFR w krążących komórkach raka płuc ad 6

27 nukleotydów, które zostały usunięte w guzie (czarna ramka) są obecne w DNA w CTC (czerwone pole), podczas gdy delecja 15-nukleotydowa w DNA w CTC (czarna ramka) jest obecna w DNA guza (czerwone pole ). Śledzenie CTC reprezentuje bezpośrednie sekwencjonowanie nukleotydów DNA zlizowanego z komórek wychwyconych na chipie CTC, co wskazuje na wysoki stopień wychwyconej czystości komórek nowotworowych. Wrażliwy test SARMS zidentyfikował także rzadkie wtórne mutacje aktywujące EGFR w podgrupie próbek guza, krążących komórek nowotworowych i osocza (tabela 2 i tabela 3 i figura 2A i figura 3 i tabela w dodatkowym dodatku). Aby ocenić znaczenie tych mutacji, monitorowaliśmy genotypy krążących komórek nowotworowych i ilość w czasie w podgrupie pacjentów.
Pomiary seryjne
Szczegółowe analizy seryjne dotyczące ilości i genotypu krążących komórek nowotworowych były dostępne dla czterech pacjentów z mutacjami EGFR po rozpoczęciu leczenia gefitynibem (Figura 2A). Continue reading „Wykrywanie mutacji w EGFR w krążących komórkach raka płuc ad 6”

Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym ad 7

Zgodność z leczeniem
W dniu 17 października 2006 r., W dniu odcięcia, 468 pacjentów przerwało leczenie (226 w grupie sorafenibu i 242 w grupie placebo) (ryc. 1). Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia w obu grupach były zdarzenia niepożądane (176 pacjentów) oraz progresja radiologiczna i objawowa (123 pacjentów). Mediana czasu leczenia wyniosła 5,3 miesiąca (zakres od 0,2 do 16,1) w grupie otrzymującej sorafenib i 4,3 miesiąca (zakres od 0,1 do 16,6) w grupie placebo. Ogółem 227 pacjentów w grupie otrzymującej sorafenib (76%) i 284 w grupie placebo (94%) otrzymało ponad 80% planowanej dziennej dawki badanego leku. Continue reading „Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym ad 7”

Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym ad 6

Całkowita mediana przeżycia była znamiennie dłuższa w grupie otrzymującej sorafenib niż w grupie placebo (10,7 miesiąca w porównaniu z 7,9 miesiąca, współczynnik ryzyka w grupie otrzymującej sorafenib, 0,69, 95% przedział ufności [CI], 0,55 do 0,87, p <0,001) (tabela 2 i Figura 2A). Wskaźniki przeżycia po roku wynosiły 44% w grupie otrzymującej sorafenib i 33% w grupie placebo. Ta znacząca korzyść związana z przeżyciem stanowiła 31% względnej redukcji ryzyka zgonu. Na podstawie tych danych i kierowanych przez wcześniej określoną funkcję wydatków O Briena-Fleminga20 (która przewiduje jednostronny nominalny poziom alfa wynoszący 0,0077 dla tej tymczasowej analizy) niezależny komitet monitorujący dane i bezpieczeństwo zalecił wstrzymanie badania w Luty 2007. Podane tutaj wyniki są ostateczne. Continue reading „Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym ad 6”

Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym czesc 4

Pomiary guza wykonywano podczas badań przesiewowych, co 6 tygodni podczas leczenia (w ciągu 10 dni przed końcem każdego cyklu), a pod koniec leczenia za pomocą tomografii komputerowej lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Pacjenci odwiedzali klinikę co 3 tygodnie i pod koniec leczenia w celu oceny zgodności, bezpieczeństwa i określenia skutków ubocznych. Zgodność oceniono na podstawie liczby pigułek i zapisów w dzienniku pacjentów. Oceny bezpieczeństwa obejmowały dokumentację zdarzeń niepożądanych, kliniczne testy laboratoryjne (analizy hematologiczne i biochemiczne), badanie fizykalne i pomiar parametrów życiowych. Wizytę po zakończeniu leczenia wykonano 21 do 35 dni po ostatniej dawce badanego leku. Continue reading „Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym czesc 4”

Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym cd

Randomizacja badań została scentralizowana, a przypisanie do grup badanych było prowadzone przez komputer w celu osiągnięcia równowagi pomiędzy obiema grupami, z warstwowaniem przed randomizacją w zależności od regionu, stanem sprawności ECOG (wynik 0 w porównaniu z wynikiem lub 2), oraz obecność lub brak makroskopowej inwazji naczyniowej (żyły wrotnej lub gałęzi) lub pozawątrobową. Przerwy w leczeniu i do dwóch redukcji dawki (najpierw do 400 mg raz na dobę, a następnie do 400 mg co 2 dni) były dozwolone w przypadku działań niepożądanych związanych z lekiem (patrz tabele B1 i B2 w dodatkowym dodatku). Jeśli konieczne było dalsze zmniejszenie dawki, pacjenci zostali wycofani z badania.
Leczenie kontynuowano aż do pojawienia się zarówno progresji radiologicznej, jak zdefiniowano przez RECIST, 18 i progresji objawowej, jak zdefiniowano w kwestionariuszu oceny funkcjonalnej terapii raka – czynnika zapalenia wątroby 8 (FHSI8) (Tabela A4 w dodatkowym dodatku), 19 lub w wystąpienie niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych lub zgonu. Przesunięcie pacjentów w grupie placebo do grupy sorafenibu było niedozwolone przed ostateczną ogólną analizą przeżycia. Continue reading „Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym cd”

Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym ad 8

W ciągu 30 dni po ostatniej dawce badanego leku wystąpiło 13 zgonów w grupie przyjmującej sorafenib i 29 zgonów w grupie placebo, których nie przypisano progresji choroby. Dyskusja
W badaniu tym pacjenci z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy otrzymywali leczenie sorafenibem, mieli prawie 3-miesięczną medianę przeżycia, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W momencie przerwania badania, po drugiej wstępnej analizie okresowej (przeprowadzonej w przypadku śmierci 321 pacjentów) pacjenci z grupy sorafenibu mieli medianę przeżycia 10,7 miesiąca w porównaniu z 7,9 miesiąca w grupie placebo. Wpływ sorafenibu na całkowity czas przeżycia pozostawał znaczny po dostosowaniu do wyjściowych czynników prognostycznych, które, jak stwierdzono, wpływają na przeżywalność, wspierając w ten sposób analizę pierwotną. Korzyść ze stosowania sorafenibu była również stała wśród wszystkich wcześniej określonych grup stratyfikacji, w tym u pacjentów z najgorszym rokowaniem, takich jak u których stan sprawności ECOG wynosił lub 2 lub z makroskopową inwazją naczyń krwionośnych lub pozawątrobową. Continue reading „Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym ad 8”