Guzy mnogie u dziecka z mutacjami linii komórkowej w TP53 i PTEN

TP53, gen supresorowy guza, jest często inaktywowany przez mutacje somatyczne w raku. Dziedziczenie heterozygotycznej mutacji TP53 prowadzi do syndromu Li-Fraumeni z dziedziczną predyspozycją do raka.1 Mutacja genu PTEN w linii płciowej jest powiązana z zespołem Cowdena z rodzinną podatnością na wiele hamartoma i rakiem piersi, tarczycy, i ośrodkowy układ nerwowy. 2 Opisujemy dziecko, które odziedziczyło mutacje zarówno TP53, jak i PTEN.
Ryc. 1. Ryciny 1. Próbki histologiczne od guzów Probanda. Próbki z nerwiaka niedojrzałego (panel A), liposarcoma miednicznego (panel B), pleomorficzny kościek guzkowy (panel C) i młodzieńcze guzy komórek ziarnistych (panel D) wybarwiono hematoksyliną i eozyną.
7-miesięczna dziewczynka otrzymała równoległe rozpoznanie tłuszczaka brzucha i stadium 3 rozróżniającego nerwiaka niedojrzałego; w wieku 16 miesięcy wykryto zlokalizowany, anaplastyczny nieletni guz komórek ziarnistych jajnika. Miała również makrocefalię i naczyniaki krwionośne. W wieku 3 lat rozwinęła się xanthoastrocytoma z płata skroniowego, aw wieku 4 lat stwierdzono, że ma miedniczkowo-pleomorficzny liposarcoma, który był przerzutowy do płuc i kości i który nie reagował na terapię. Analiza histologiczna czterech guzów wykazała ekstremalny pleomorfizm i dziwne mitozy z nieprawidłowymi kariotypami (ryc. 1).
Rycina 2. Rycina 2. Rodowód rodziny Probanda, analiza RNA PTEN i analiza utraty heterozygotyczności w próbce nowotworowej. Panel A pokazuje rodowód opisanej rodziny; znane są wszystkie znane diagnozy raka oraz status mutacji PTEN i TP53. Panel B pokazuje wyniki testu odwrotnej transkryptazy-reakcji łańcuchowej polimerazy dla próbek RNA z użyciem par starterów swoistych dla PTEN 5 -CTTCAGCCACAGGCTCCCAGAC-3 i 5 -TGATCAGGTTCATTGTCACTAACA-3 . Pojedyncze prążki występują w normalnych kontrolach, podczas gdy w probandzie i jej ojcu występują dwa prążki, jeden odpowiada transkrypcji typu dzikiego, a drugi odpowiada transkrypcji z nienaturalnym splicingiem. Sekwencjonowanie tych komplementarnych DNA potwierdziło tę obserwację, pokazując nieprawidłowy produkt, w którym pierwszy nukleotyd eksonu 6 (c.493) następuje bezpośrednio po c.333 eksonu 5 w jednym allelu, dając w rezultacie matrycowy RNA kodujący ramkę w ramce. delecja 53 aminokwasów zachodzących na domenę fosfatazową. Panel C przedstawia reprezentatywną analizę utraty heterozygotyczności dla TP53 z zastosowaniem analizy krótkiego tandemowego powtórzenia dla markera PMC60253P1 DNA wyekstrahowanego z krwi obwodowej i bloków nowotworowych 6420 (młodzieńcze ziarniniakowe komórki jajnika) i 5591 (resekcja liposarcoma). przed chemioterapią); dwa allele genu TP53 wskazują na brak utraty heterozygotyczności.
W wieku 7 lat siostra probanda otrzymała diagnozę synchronicznego anaplastycznego rdzeniaka zarodkowego i ganglioneuroma brzusznego. Ojciec miał łagodne choroby tarczycy i makrocefalię, a jego historia rodzinna obejmowała wczesne pojawienie się raka piersi u dwóch ciotek. Matka chorego miała gwiaździaka móżdżku, dwa guzy pochwowe i nowotwór złośliwy (ryc. 2A).
Geny PTEN linii zarodkowej dziecka i jej ojca uległy zasadniczej zmianie, ok. 34 ° C . G Chociaż ta zmiana przypuszczalnie koduje mutację bodźca L112V, analiza PTEN messenger RNA (mRNA) zamiast tego ujawniła aktywację kryptycznego miejsca składania (Figura 2B). Gen TP53 linii płciowej w probandzie, jej siostra i jej matka zawierały szkodliwą mutację missense R282W. Tak więc proband odziedziczył szkodliwe mutacje zarówno w TP53, jak i PTEN.
W przypadku guzów od pacjentów z zespołem Li-Fraumeni lub zespołem Cowdena często dochodzi do mutacji somatycznych lub wyciszania drugiej kopii genu supresora nowotworu.3. Guzka z komórek ziarnistych, kserostoptak i wiele próbek liposiarczaka z naszego probanda nie ujawniły mutacje somatyczne w TP53 lub PTEN. Straty heterozygotyczności nie wykryto w TP53, ale wykryto je w PTEN w guzie komórek ziarnistych i w liposiarmie po chemioterapii (ale nie w próbkach z początkowej resekcji i przerzutów do płuc) (Figura 2C). Stwierdzono również, że kilka guzów pacjenta nie utraciło heterozygotyczności lub mutacji somatycznych w przypadku guzów z modelu mysiego, który był podwójnie heterozygotyczny pod względem mutacji p53 i Pten.4.
Rodzaje i liczba guzów, które rozwinęły się w probandzie w wieku 4 lat, nie są typowe dla zespołu Li-Fraumeni lub zespołu Cowdena, a cztery złośliwe choroby powinny rozwinąć się tylko u 2% pacjentów z zespołem Li-Fraumeni. 1,5 To spektrum nowotworowe może odzwierciedlać skomplikowaną koronalizację białek TP53 i PTEN.4 Klinicznie, może być przydatne sekwencjonowanie równolegle wielu genów związanych z nowotworem u pacjentów z niezwykłymi fenotypami raka.
Sharon E. Plon, MD, Ph.D.
Michael L. Pirics, B.Sc.
Jed Nuchtern, MD
John Hicks, MD, Ph.D.
Heidi Russell, MD
Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030
edu
Shipra Agrawal, Ph.D.
Kevin Zbuk, MD
Charis Eng, MD, Ph.D.
Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH 44195
Madhuri Hegde, Ph.D.
Ephrem Lip-Hon Chin, B.Sc.
Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30322
5 Referencje1. Birch JM, Alston RD, McNally RJ, i in. Względna częstość i morfologia raków u nosicieli mutacji w linii płciowej TP53. Oncogene 2001; 20: 4621-4628
Crossref Web of Science Medline
2. Sansal I, Sellers WR. Biologia i znaczenie kliniczne szlaku supresorowego guza PTEN. J Clin Oncol 2004; 22: 2954-2963
Crossref Web of Science Medline
3. Knudson AG. Dwa trafienia genetyczne (mniej lub bardziej) w raka. Nat Rev Cancer 2001; 1: 157-162
Crossref Web of Science Medline
4. Freeman DJ, Li AG, Wei G, i in. Supresor guza PTEN reguluje poziomy białka p53 i aktywność poprzez mechanizmy zależne i niezależne od fosfatazy. Cancer Celi 2003; 3: 117-130
Crossref Web of Science Medline
5. Hisada M, Garber JE, Fung CY, Fraumeni JF Jr, Li FP. Wiele pierwotnych nowotworów w rodzinach z zespołem Li-Fraumeni. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 606-611
Crossref Web of Science Medline
(7)
[patrz też: choroby przewlekłe klasyfikacja, skrzepy krwi w kale, skręcenie stawu skokowego objawy ]

Powiązane tematy z artykułem: choroby przewlekłe klasyfikacja skręcenie stawu skokowego objawy skrzepy krwi w kale